解密“广谱抗癌药”
发布时间：2019-01-28 16:49:41 来源于：CBF聚焦网
摘要：一款针对罕见肿瘤类型的治疗药物近日由美国食品药品管理局批准上市，有解读认为这一药物对于多种癌症拥有75%的治愈率。获批上市的药物名为Vitrakvi，由精准医疗公司“Loxo Oncology”及传统制药大厂“拜耳”公司共同研发。拜耳公司表示，该药物是美国食药监首个批准的“不区分种类肿瘤类型”的抗肿瘤化学药物。
一款针对罕见肿瘤类型的治疗药物近日由美国食品药品管理局（U.S. Food & Drug Administration，FDA）批准上市，有解读认为这一药物对于多种癌症拥有75%的治愈率。获批上市的药物名为Vitrakvi（又名Larotrectinib），由精准医疗公司“Loxo Oncology”及传统制药大厂“拜耳”公司共同研发。拜耳公司表示，该药物是美国食药监首个批准的“不区分种类肿瘤类型”的抗肿瘤化学药物。
有媒体称，11月26日，Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司联合宣布，美国食品药品管理局（FDA）批准双方共同开发的抗癌药Vitrakvi上市。据悉，这是有史以来第一个与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药，可以有效对抗由单一罕见基因突变驱动的各种癌症。 通俗地说，这种药对于携带某种基因的患者很有效，而且神奇之处在于，无论患者得的是哪种癌症，只要携带这种基因，就能够治。 那么问题来了，“有效治疗”是否等同于“治愈”？这种一款药物可以治疗多种癌症的作用原理是什么？而且，国外刚刚获批的药物，国内患者什么时候才能用到？国外近乎天价的药到国内又会如何定价？
客观响应率不等同于治愈率
这款药物与网络消息所说的“第一款与肿瘤类型无关”的抗癌药不同，FDA称，这是它批准的第二款“组织不确定”类癌症药物。所谓“组织不确定”，就是不依照肿瘤病发的组织器官或来源确定适应症。 “目前的靶向抗癌药，通常首先针对某一特定种类的肿瘤去寻找治疗靶点。但是这次的药物是发现了针对多种不同类型的实体肿瘤都有效的靶点。”中国医学科学院药物研究所副研究员铁偲在接受媒体采访时说。
∧抗癌药Vitrakvi是有史以来第一个与肿瘤类型无关的“广谱抗癌药”
“这种药物实际上只针对一种比较罕见的基因突变，也就是携带NTRK基因融合的实体瘤患者。这种基因突变有可能出现在多种实体瘤中，但是它出现的概率很低。”铁偲说，所以并非对所有的实体瘤患者都有效。 铁偲同时认为，虽然这种基因突变出现的概率很低，但是这种药物为癌症治疗打开一条新的通路。它给医药学界一个新的提示：肿瘤可能是有共性的，可以寻找共同的靶点来对付它。“可以说，它在科学研究方面确实具有重大意义，但是要客观认识它的临床意义。”铁偲说。
上海思路迪医学检验所有限公司战略市场部总监白跃宗称，医学上把服用药物之后的有效率称作客观响应率，如果患者服用了这种药物，肿瘤可见明显缩小，就表示响应了；肿瘤面积缩小30%以上就算客观响应；也有一部分患者经过服药，肿瘤完全看不见了，就叫完全响应。
虽然新上市的这种药物临床试验的客观响应率在75%以上，但很多文章中所称的“治愈率”是不准确的。肿瘤是很难治愈的，时间或长或短，大多都会复发，这也是一些人担心的耐药性问题。
适用患者群体较小
据复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任胡夕春教授介绍，报告数据显示，这款药物可使18%的肿瘤患者体内的肿瘤全部消失。“这是相较于其他抗癌药物比较突出的地方。Vitrakvi是一个好药，但其长期的有效性和安全性，还需要进一步的随访证实。”他说。
上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科专家张俊则认为，Vitrakvi是肿瘤治疗史上一种理念的革新。一般对肿瘤的治疗都是“异病异治”，即不同疾病用不同的方案治疗，而这款药物的诞生体现了“异病同治”的理念，“不同的病，只要携带有同样的药物靶点标签，用同一种方案治疗。”
据张俊介绍，Vitrakvi用于治疗携带NTRK基因融合的实体肿瘤病人，一般来说是晚期或有转移，或没有其他有效替代治疗方案的，且没有产生已知的获得性耐药突变的病人，它对成人和儿童均有效。简单来讲，这个新药不需要考虑癌症的原发部位，只要有NTRK基因融合，都可以使用Vitrakvi进行治疗。
不过，他同时表示，Vitrakvi不适应于许多癌症患者，只是针对其中一种罕见的基因突变。在中国人群的常见肿瘤谱里面，这种“NTRK”的融合基因的发生率非常低。根据相关文献，在中国，这种基因在肺癌、结直肠癌、肝癌中的表达率都不到5%，所以这种基因在常见肿瘤里等于是“百里挑一”。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师张剑教授介绍说，Vitrakvi两年前进入一期临床试验的时候就引起了业内关注。最近相关消息出来以后，很多人误读了，神话了这个药物。很多癌症并不是单一的基因突变引起的，是多因素多阶段的累积效应导致的。在治疗过程中，必须是干预癌症的驱动突变的药物才能起到很好效果，否则只是辅助药物或者根本无效。NTRK融合未必在所有检测的患者肿瘤中都具有驱动效应。
价格昂贵 市场较小
由于患者人群较小，Vitrakvi的价格可能非常昂贵。据Evaluatevantage消息，拜耳公司估计，此类NTRK融合肿瘤患者每年在美国仅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高价格。其定价大约为每月近33000美元，大约是此前市场预测的两倍；儿童每月花费约11000美元，其剂量根据患者体表面积而有所不同；NTRK的测试成本大约为600美元。
∧由于患者人群较小，Vitrakvi的价格可能非常昂贵
高价的另一个原因可能是此前拜耳公司为此付出了高昂的合作价格。
根据此前与Loxo Oncology的协议条款，Loxo Oncology将获得高达4亿美元的预付款。若Vitrakvi获批上市，它将有资格获得4.5亿美元的里程碑付款。如果Loxo-195获批上市，Loxo将获得另外的2亿美元，它同时还会从销售额中获得5亿美元的特许权使用费。
拜耳公司想从Vitrakvi上获得更多商业化的成功。Evaluate Pharma给出的市场预期是，2024年预计Vitrakvi的全球销售额为7.7亿美元。
据悉，Loxo Oncology公司公布的该款新药的价格为：成人胶囊采购费用：32800美元（约合人民币23万元），30天用量；儿童口服液配方的费用：起价为每月11000美元，根据患者的表面积计算。
那么，这种新药也会在中国继续维持如此高昂的价格吗？对此，中国社会科学院公共政策研究中心副主任王震称，定价主要是企业自己的事情，但至于该款药物是否能够进医保，需要看药物的疗效、药物经济学评价的结果，以及医保基金的承受能力等，比较复杂。但考虑到研发投入等情况，定价肯定不会太便宜。北京新阳光慈善基金会秘书长刘正琛表示，该款药物要进入医保目录的话需要跟政府进行价格谈判，具体定价要看谈判的结果。
不过这个市场远远小于“K”药。大众对于广谱抗癌药的认知更多来源于之前获批的“K”药。2017年5月，FDA按照分子特征批准了Keytruda用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。
“K”药是FDA首个批准上市的抗PD-1免疫疗法，截至2018年6月，Keytruda是目前全球获批适应症最多的PD-1抑制剂，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、宫颈癌、胃癌等。2018年7月26日，Keytruda也获得了中国国家药品监督管理局审批上市，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
由于PD-1/PD-L1抑制剂可以迅速应用到不同类型的肿瘤中，可以预见的广阔市场令研发公司兴奋。据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。
根据Evaluate Pharma《World Preview 2018， Outlook to 2024》中给出的销售预期，排名第一的Keytruda销售额将从2017年的38.23亿美元增至2024年的126.89亿美元，复合增长率高达19%，占到全球市场份额的5%；排名第三的Opdivo销售额将从2017年的57.25亿美元升至2024年的112.47亿美元，增长率10%，市场份额5%。
推动美国药物审批流程加速
Vitrakvi在美国上市时，美国食药监选择适用了优先审批、突破性疗法及加速批准等程序。事实上，该机构也将这一药物的审批流程作为其提升办事效率的典范而广为宣传。
此前，新一届美国政府承诺要进一步简化食药监局的监管。新任食药监局长戈特利布公开表示要加快药品审批、支持非处方药的推广以及放松对仿制药品的监管——此次Vitrakvi获批正是一个证明。
美国食药监在药物审批上的审慎流程被诟病已久。批评者说，过长的评审时间一方面耽误了患者治疗，另一方面影响药厂的商业安排，增加了成本。作为回应，该机构试图要简化和放松监管。
相较于遵循标准审批流程（Standard Review）的药品，获得优先审批的药品通常在“治疗、诊断或防止严重状况的安全性和有效性方面有显著提升”。审批时间从10个月缩短至6个月。
当正在研发的药物将用于治疗严重疾病，且初步临床结果显示其在“临床有意义”的终点上可证明其有“实质性改善”时，可适用突破性疗法资格。
而加速审批中，食药监可以采用替代终点或中间终点来审批药物。换句话说，当这些指标可以预测药品很可能具有疗效或临床获益的情况下，有条件地批准药品上市。
2019年上半年有望引进中国
拜耳公司称，它将在美国市场为患者提供口服胶囊和溶液两种剂型；此外，该公司8月份已向欧洲药物管理局递交了上市申请。至于在中国上市的安排，在回应媒体时，拜耳公司仅表示“将继续履行承诺，引入更多创新、领先的产品”。
行业人士向腾讯《棱镜》表示，如果拜耳公司的确有意在中国引入相关产品，预计“审批时间将不会很长”。理由在于，中国药品监管机构同样试图提升药品的审批效率。
∧据拜耳内部人士透露，可能2019年上半年他们就会开启在中国的临床试验，到时候适合入组临床试验的患者就可以免费使用这种药物
“广谱抗癌药”帕博丽珠单抗的审批流程说明了这一点。这款由默沙东生产的抗癌药于2018年7月在中国上市，审批流程耗时不到半年。默沙东在一份新闻稿中引述其中国总裁罗万里的话，大力称赞了中国监管部门积极引进创新药并提升新药审批速度的做法。
改进工作流程是措施之一。此前，会计师事务所德勤在一份报告中说，对于创新药，中国监管部门的“严进宽出”态度使得临床试验申请的获批时间，较美国等其他市场更长。
值得注意的是，新版《药品管理法》第三十九条规定，药品进口，须经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书。医疗单位临床急需或者个人自用进口的少量药品，按照国家有关规定办理进口手续。
此外，地方政府也在努力中。上海市政府2018年7月10日公布的“扩大开放100条”行动方案中提及，“争取对临床急需境外已上市且在我国尚无同品种产品获准注册的抗肿瘤新药，在上海先行定点使用”。
国内有需要的人群如何才能最快速地用上这种药呢？“国内患者要使用这种药先要用基因检测是否携带这种基因融合，虽然目前我们国内的基因检测技术还没有达到商业化程度，但是我相信只要有了药就有需求，就会有人愿意投入，技术很快就会成熟起来。之前我们也不是不能商业化，只是需求不大。”白跃宗称。
药监部门现在修改了审批流程，国外进口药到中国上市审批会很快，“据拜耳内部人士透露，可能2019年上半年他们就会开启在中国的临床试验，到时候合适入组临床试验的患者就可以免费使用这种药物。”
（责任编辑：陈尘）
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