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印度“药神”是如何练就的


发布时间:2018-08-09 13:28:56    来源于:CBF聚焦网

摘要:药是用来救命的,但新药的研发需要巨大的投入,如果没有巨大的利润就吸引不来资本,就没有可能支持巨大的投入。而巨大的利润必然造成高药价的结果,这又与药物救人的本质相违背。这个怪圈该如何去破呢?

药是用来救命的,但新药的研发需要巨大的投入,如果没有巨大的利润就吸引不来资本,就没有可能支持巨大的投入。而巨大的利润必然造成高药价的结果,这又与药物救人的本质相违背。这个怪圈该如何去破呢?

 

 

近日,一部爆火的中国电影《我不是药神》将公众的视线拉到了印度仿制药上面。而在此之前,印度仿制药的地位几乎已经在癌症患者的世界里“封神”。回顾印度仿制药发展的历程,从政府“强行合法”的保护政策到药企的借势崛起,“印度格列宁”引起的轩然大波不仅仅是一个巧合的个案,反而更像是印度药企的一个缩影。

 

“格列宁”的原型:一颗价值十亿美金的药丸

 

电影《我不是药神》里的“格列宁”成了贯穿电影的一条主线,而它的原型是治疗慢性粒细胞白血病(CML)靶向药“格列卫”。它的欧洲商品名为Glivec,美国商品名为Gleevec,实际的药物分子名为伊马替尼(Imatinib)。电影中以负面形象出现的生产这种药的公司诺瓦,其原型是瑞士医药公司诺华(Novartis)。

 

慢性粒细胞白血病(简称慢粒白血病)是一种较为常见的白血病,是因为血液中的白细胞失控增长,形成癌症。在“格列卫”出现之前,罹患慢粒白血病的患者,处境很艰难。然而,“格列卫”的问世,使慢粒白血病患者的5年生存率从50%以下,增加到90%左右,并且绝大多数患者可以正常工作和生活。美国癌症协会表示,“格列卫”对几乎所有慢粒白血病患者都有治疗效果,多数患者能维持很多年的疗效。如果患者对药物反应长期有非常好的效果,有可能降低药量,甚至停药。

 

“格列卫”虽然缔造了抗癌神话,但它的价格十分昂贵,普通人难以承受,据报道,“格列卫”在中国一瓶卖2万多元。正是由于它的售价奇高,才有了电影所讲的故事得以成立的前提条件。它的售价之所以如此昂贵主要由于它的研发成本。现代的药物研发早已脱离从业者单枪匹马就能创造奇迹的阶段,每一个成功的新药背后,都有不计其数的人力、物力和时间投入。“格列卫”的研发过程就一波三折并险些夭折。

 

随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次,科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因,比如CML,因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了,而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。具有医学和生物学双学位的布莱恩•德鲁克 (Brian Druker)教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候,他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室,一位瑞士制药公司汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)的科学家尼古拉斯•莱登 (Nicholas Lydon)博士找到了他,希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是德鲁克告诉莱登,最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究,因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是,导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果,所以不会出现在正常细胞中。这样一来,针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。 

 

就这样,德鲁克和莱登展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的抗癌药物的研究。很快,莱登搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选,最终找到了一个编号为STI571的化合物,能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。经过简单改造之后STI571就进入了动物实验阶段。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用,特别是对于狗来说,严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候,在猴子身上的试验却取得了成功,才得以让“格列卫”的故事延续。 

 

∧治疗慢粒白血病的“格列卫”

 

然而,好事多磨。就在“格列卫”即将进入人体临床实验之际,公司层面发生了巨大的变动。莱登所在的汽巴-嘉基公司与另一家制药公司合并,组成了如今国际制药界的巨头,瑞士诺华公司。莱登也在这场动荡中离开了公司,而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。好在,德鲁克是一个非常有毅力的人,锲而不舍地说服了诺华的CEO,得以让“格列卫”进入临床阶段。德鲁克也的确得到了幸运女神的垂青,他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效,所有参与试验的CML病人对于“格列卫”百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。   

 

很快,这种尚在试验之中的“神药”的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是“格列卫”的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。最终,2001年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准“格列卫”作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离德鲁克和莱登首次会面过去了13年,13年的研发工作消耗了巨大的投入,达到数十亿美元之巨。   

 

仿制药创造神话

 

药是用来救命的,但新药的研发需要巨大的投入,如果没有巨大的利润就吸引不来资本,就没有可能支持巨大的投入。而巨大的利润必然造成高药价的结果,这又与药物救人的本质相违背。这个怪圈该如何去破呢?大家都能想到的一个解决方案就是直接生产仿制药,像我们的邻国印度那样。实际上,印度是世界第一大仿制药大国。不仅仅是中国人,就连美国人也会因为买不起药而跑到印度去买仿制药。 

 

需要说明的是,仿制药不是假药,仿制药是指与原研药在剂量、安全性和效力(不管如何服用)、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。不需要前期试错的巨大投入,成本自然大幅降低,仿制药的售价也更亲民。但生产仿制药的前提是原版药品已经过了专利保护期。

 

美国对新药的保护最为严格,新药专利保护期为20年,但专利通常在药品开发的早期就申报,药物上市时,保护期往往过了大半。因此,药品的研制厂商定价很高以便在专利保护期内收回研发成本并赚取足够的利润。为了让国民用上低价药,印度政府采取了忽视保护期、强制许可等方式允许本国的药厂生产仿制药。所以我们看到了电影中的矛盾:原版药在其他国家尚在专利保护期内时,印度已经有了合法的廉价仿制药。

 

电影中 “印度格列宁”的原型,实际上是印度知名的制药集团NATCO生产的慢粒白血病“特效药”VEENAT。据了解,NATCO生产的药品几乎与瑞士诺华制药公司生产的原研药“格列卫”的成分及有效含量完全一致。相比瑞士诺华每瓶2.5万元的格列卫,NATCO的仿制药价格仅有980元。 

 

∧“印度格列卫”的生产厂商NATCO

 

印度最大的制药企业太阳制药、路平制药(Lupin)、格兰马克(Glenmark)、西普拉(CIPLA)等著名药企都有类似 “格列卫”的仿制药。而真正让NATCO火了的也不仅仅是这部电影,还有早前该公司仿制出的肺癌靶向药物及肝癌靶向药物“易瑞沙”和“多吉美”。

 

此前,德国拜耳公司研制出癌症专利药物“多吉美”,但使用该药物的成本每月超过5000美元,而在2014年,印度人均国民收入也只有1570美元。因此,2012年,印度政府给NATCO开了绿灯,为NATCO颁布了首个药物专利强制需求证书,允许NATCO生产“多吉美”。“易瑞沙”与“多吉美”情况类似,省去了研发投入的印度版“易瑞沙”售价仅为原版易瑞沙的八分之一,这使得“易瑞沙”成为仿制药的宠儿,也因此成为NATCO利润的主要来源之一。 

 

NATCO已经成为了印度药企的一个缩影。截至2015年,印度已有1.05万个制药单元、3000多家药企,而仿制药在印度药品市场的占比已经达到了70%左右。预计2011-2020年印度药品市场将保持11.3%的年均增速。到2020年,印度药品市场规模可能达到550亿美元

 

“封神”之路  

 

印度的仿制药之所以能有如此盛况,是因为仿制药的生产在印度得到了国家法律的保护。印度于1998年加入WTO之后,承诺从2005年开始遵照世界范围内的共同标准来处理知识产权问题。然而在2005年,印度对于自己的专利法进行了一些修订,不保护对于“此前已知药物”的改进所获得的药物,除非后者与前者在性质上和药效上有显著的差异。

 

由于格列卫即是2005年以前已知的药物,而诺华又无法证明其产品有任何显著的改进,因此他们于2005年为“格列卫”申请印度专利时,被印度专利局驳回了。此后,诺华在印度开始了围绕“格列卫”的专利诉讼,不断败诉,不断上诉。经过长达7年马拉松式的审判,印度最高法院于2013年宣判,裁定诺华败诉,维持了专利局的驳回决定以及下级法院此前的裁定。显然,不是所有国家都像印度这样“保护”专利的。 

 

为什么这种有利于印度的“标准解释”,能够获得“全球社会”的接受和认可呢?实际上,挑战世界专利标准的力量,首先来自于印度草根组织和全球网络的联盟。并且值得注意的是,这些机构并没有将专利反驳理由定义为“印度的国家利益和印度人民的福利”,而是将其界定为“全球患者团体”的福音。围绕印度多个药物专利案出现的跨国民间网络,包括第三世界网络、全球卫生获取项目、无国界医生组织等等。它们集中了“最不发达国家”的道义力量、全球卫生系统的价值诉求、跨国非营利组织的政策支持等等,使其通过一个跨越国界的法律场域、动员了全球的道义力量来对抗跨国药企对专利法的垄断性解释。

 

靠着国家政策的支持,印度仿制药生产企业形成了这样一个发展模式:因廉价药而挫败西方国家的产品,再在这个基础上向海外市场扩张。虽然这个有些“野”的路子饱受世界非议,但“抓到耗子就是好猫”的逻辑确实为印度带来了可观的利润。数据显示,2017年印度仿制药药品市场规模已达到296.1亿美元。

 

印度最大的制药企业太阳制药公司就是这个改编版“青出于蓝而胜于蓝”的典型。印度国内拔得头筹的太阳制药在政策的支持下开启了国际化的征程,但它选择的却不是在世界各地建工厂,而是通过兼并来扩大自己的商业版图。1996年,太阳制药首次收购了跨国制药公司Knoll的Ahmednagar,并对其进行改造以通过审批。一年以后,它又以750万美元的价格收购了美国底特律的Caraco药厂,从而进入了美国市场。2015年3月,太阳制药收购了本土制药公司兰伯西实验室,印度两家最大制药公司的合并完成,印度最大的一家制药企业也正式面世。至今,太阳制药已收购了16家公司。

 

而印度仿制药企业之所以能够立足于世界,也不仅仅是政府政策支持的功劳,更重要的还是品质的保证。印度第二大制药企业雷迪制药或许能够很好地说明这一点。自主开发颇具影响力的止痛药物是雷迪制药在印度市场安身立命的资本,而在印度政府的扶持下,雷迪制药也开始紧跟潮流第一时间开发全球畅销的仿制药。2001年,雷迪公司开发的百忧解片成为该公司第一个进入美国市场的首仿药。而这一首仿药之所以能够诞生,也有赖于雷迪公司在美国多年的市场研发调查。

 

“药神”的烦恼

 

树大招风,印度仿制药的蓬勃发展也面临美欧国家越来越多的黄牌警告。从瑞士诺华因为“格列卫”的仿制而起诉印度政府那一刻开始,印度仿制药的生产商就已经被其他国家盯上了。自从2014年5月以色列仿制药企业梯瓦制药召回了近4万瓶由其印度供应商Emcure公司生产的药品至今,已有6家印度制药企业被美国食品药品管理局列入了黑名单。印度政府不得不出手了。去年8月,印度专利局决定授予美国辉瑞公司肺疫苗Prevenar 13的专利权,同时禁止其他公司制造更便宜的疫苗副本,并且允许辉瑞公司直到2026年在印度都拥有独家销售权。

 

∧瑞士制药公司诺华公司

 

除此之外,激烈的市场竞争也开始迎面扑来。此前《经济学人》的报道中提及,美国食品药品管理局正在以创纪录的速度来批准更多的外国药物出口至美国,来削弱印度制药公司的竞争力,限制其定价能力。印度仿制药最近一个季度的利润已比一年前下降了三分之一,分析师预计印度仿制药在美国的利润每年会削减10%左右。

 

仿制药的路越来越窄,印度制药企业开始着手创新了。据了解,印度七大医药实验室每年在创新方面的总投资额约为15亿美元,研究与开发的成本在不断攀升。而印度在创新药的研发上面也有一定的基础,据了解,印度自行研制的药物有110项得到美美国食品药品管理局的批准,包含40项药品制剂及70项原料药。获得欧盟批准的有75项,南非等其他非洲国家有100项。

(责任编辑:Mark)

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